Nueva ruta en la
Neurociencia: manipulación de las bacterias intestinales que controlan el
cerebro.
Estudiando el cerebro desde la barriga.
El
dicho popular que afirma que en nuestras tripas se encuentra nuestro segundo
cerebro, no podría ser más acertado hoy en día.
Los
últimos avances de análisis de las secuencias bacterianas, su identificación
por medio de poderosas herramientas bioinformáticas, y su manipulación con el
objetivo de encontrar nuevos tratamientos para enfermedades neurológicas,
representan como la neurociencia se está replanteando el futuro de los nuevos
tratamientos.
En
nuestros intestinos tenemos metros de longitud de pared intestinal inervada por
neuronas. Tenemos incluso más neuronas en nuestra barriga que en nuestra cuerda
espinal. Estas neuronas interaccionan con las paredes intestinales donde se
hospedan millones de especies de bacterias, lo que denominamos la flora
intestinal o microbiota. La conexión del cerebro con los intestinos es una
realidad, y sorprendentemente muy poco estudiada.
Tradicionalmente
su estudio no presentaba mucho interés, tan solo se había descrito que estas
bacterias contribuían a la digestión de los alimentos. Viven en simbiosis mutua,
pacíficamente, en nuestro cuerpo, pero si las alteramos se revelan y pueden ser
poderosas causantes de enfermedades.
En
los últimos años ha surgido una revolución en el estudio estas bacterias,
vinculándolas como una de las causas que originan una amplia variedad de
enfermedades en el sistema nervioso central, como el autismo, enfermedades
neurodegenerativas o incluso estados de ansiedad o depresión.
El artículo que estableció
las bases del mapeado de la microbiota, el Proyecto de la Microbiota Humana1, publicado por la prestigiosa revisa Nature en 2012,
describe un estudio a larga escala de los microbios que colonizan los humanos.
Este análisis podría establecer las bases hacia futuros tratamientos para
enfermedades neurológicas. Se está apostando por financiar investigaciones que
estudien la relación de la microbiota intestinal y el cerebro, aportando
millones de dólares a centros de investigación y científicos de estas
disciplinas. Se especula que en la próxima década exista una explosión de
avances científicos con nuevos tratamientos en esta línea.
Es
muy importante que científicos de diversas disciplinas establezcan
colaboraciones al respecto para entender los grandes hospedadores de nuestro
cuerpo, y sobre todo para diseñar fármacos que puedan controlar sus acciones y
curarnos de miles de patologías. Este es el momento
cuando neurocientíficos, biólogos moleculares, microbiólogos o genetistas nos
sentemos con bioinformáticos para analizar la secuencia genética de
esta flora bacteriana y cómo se pueden encontrar las dianas adecuadas a las
causas y curas de enfermedades que afectan al sistema nervioso, en otras
palabras, cómo curar el cerebro estudiando lo que está ocurriendo en
nuestras tripas.
Fig.1. La flora o
microbiota intestinal se compone de bacterias localizadas en el intestino y que
conviven en una relación simbiótica.
Cuantas son y dónde están.
Cada
ser humano es un entero ecosistema, donde convivimos en simbiosis con billones
de bacterias de miles de especies diferentes. Sorprendentemente, estas bacterias han
sido las gran olvidadas (aparte de intentar suprimirlas o eliminarlas), a pesar
de constituir hasta
un 90 % de nuestro cuerpo, quedando tan solo el 10 % restante a las células humanas.
Se ha calculado que cada
tres células de nuestro cuerpo, dos son bacterias y una es humana, aunque
otros trabajos hablan de un ratio que se acerca a 1:1. Hasta tenemos su peso,
en nuestro cuerpo se estima que tenemos alrededor de 200 g de bacterias. No
obstante, no se sabe todavía con certeza los números exactos, por lo que existen
grandes controversias entre los científicos; de todos modos, todas las cifras
propuestas son sorprendentes.
Si
hablamos de los genes, es todavía más sorprendente. Solo el uno por ciento de
nuestros genes es humano, el 99 por cien de los genes pertenecen a bacterias,
levaduras, virus, y pequeños protozoos.
Las bacterias que habitan
nuestro sistema digestivo, esta comunidad bacteriana denominada microbiota o flora intestinal, interactúan con el sistema endocrino,
inmune y nervioso, afectando tanto a nuestro estado físico como mental, o
influenciando en el desarrollo de muchas enfermedades. Desde el mismo momento
de la gestación, la microbiota de la madre empieza a cambiar para favorecer el
proceso. Todo lo que la madre come, determinará en cierta media los cambios de
la microbiota en el recién nacido. Si el parto es vaginal o por cesárea, o la
lactancia materna, serán determinantes para adquirir un tipo de poblaciones
bacterianas u otras. Estos habitantes microbianos son vitales para el
desarrollo del sistema digestivo, metabólico o inmunitario del bebé. La microbiota
adquirida en el momento del nacimiento es crucial y permanece en el desarrollo
del individuo en su etapa adulta.
¿Cómo
podemos alterar las bacterias intestinales?
La microbiota o la flora intestinal a medida
que crecemos se ve influenciada por la dieta, el entorno, el uso de
medicamentos o antibióticos, lo que llamamos hábitos de vida. La dieta es
crucial. Es la manipulación más sana que podemos hacer para mantener las
colonias de bacterias beneficiosas para nuestro cuerpo. Añadiendo una dieta
rica en fibras, estamos alimentando a nuestras bacterias con prebióticos que
las harán resistentes a adversidades. La dieta tiene un efecto directo en la
composición bacteriana, y es el mayor factor regulador de una salud intestinal
adecuada.
Incluso a pacientes con
depresión, se les recomendó seguir una dieta mediterránea con alta composición
de polifenoles y ácidos omega 3 con propiedades antiinflamatorias, afectan a la
composición bacteriana. Una dieta con comidas fermentadas que contienen
probióticos naturales como el yogurt o el kéfir, vegetales cargados de fibra o
buenos hábitos de ejercicio rutinario, tienen beneficios brutales en la “salud”
de tu flora intestinal afectando al funcionamiento del organismo entero.
El abuso de antibióticos
puede ser detrimental para muchas de las funciones fisiológicas que todavía
desconocemos. Con abusivo uso de tratamientos de antibióticos se pueden perder
grupos de bacterias fundamentales para nuestra salud. Aunque el problema se
puede evitar repoblando estos grupos con diseñados probióticos de diseño que
restauren la flora microbiana afectada.
Las bacterias
y el cerebro, ¿cómo se comunican?
Las bacterias intestinales pueden
profundamente afectar a la manera de funcionar nuestro cerebro. No se sabe qué
especies o qué combinación de especies de bacterias pueden favorecer algunos
procesos vitales que pueden verse alterados conduciendo así al desarrollo de enfermedades.
Pero el efecto de la microbiota en nuestra salud va más allá. A pesar de
décadas estudiando el cerebro como una identidad independiente, existe una
evidente comunicación con el resto del cuerpo, y cómo no, también con el
sistema gastrointestinal. Se ha demostrado que la microbiota libera metabolitos que
pueden llegar al cerebro,
afectando a muchas de sus funciones. Las vías de comunicación pueden ser por
medio de pequeños neuropéptidos, metabolitos, o neurotransmisores que las
bacterias producen, y que son rápidamente liberados a la circulación. Alternativamente
pueden activar receptores neuronales en nuestros intestinos que por medio de
fibras nerviosas, predominantemente a través del nervio vago, envían señales al
cerebro y alternan mecanismos de acción. La administración a ratones de Lactobacillus rhamnosus favorecía la
transcripción del ácido gamma-aminobutírico (GABA) a través del nervio vago, ya
que al cortarse esta vía por medio de cirugía, no se observaron estos altos
niveles de GABA. Las vías de modulación de esta comunicación son desconocidas y
hoy en día no tenemos una noción precisa de los mecanismos de interacción.
Fig.2. El cerebro y las
bacterias intestinales tienen distintas vías de comunicación y los cambios
bacterianos pueden restaurarse por medio de tratamientos con probióticos o
prebióticos.
Las
bacterias que juegan con nuestras hormonas.
Sin duda alguna también las bacterias
intestinales pueden manipular nuestras hormonas por medio de la liberación de
pequeños neuropéptidos. Estas señales son las primeras en transmitirse al
sistema nervioso y alterar nuestro sistema neuroendocrino, y por lo tanto
nuestras emociones o conducta. Se ha encontrado que un tipo en particular de
bacteria, el Lactobacillus reuteri
puede aumentar los niveles de oxitocina, la hormona del amor y de los afectos.
Una dieta alta en fibras está alimentando esta bacteria aportando un sabroso
suplemento que la mantendrá a altos niveles en nuestro cuerpo. Otra de las
hormonas cruciales para el estado de ánimo es la serotonina, conocida como
hormona de la felicidad, que es producida mayoritariamente en el tracto
gastrointestinal. Su regulación y producción dependen directamente de la
composición de la flora bacteriana de cada persona.
La ansiedad
y depresión se evitarán, modificando nuestras bacterias.
Hace pocos años era impensable afirmar que
las bacterias que viven en el tracto digestivo pueden comunicarse con el
cerebro e influenciar en nuestras emociones o inducir enfermedades. Hoy en día,
existe una explosión de estudios científicos que lo demuestran.
Aunque la conexión
"cerebro-tripas" se extiende a otras enfermedades, existen relaciones
con los cambios en la microbiota y patologías neurológicas, como la ansiedad,
depresión, autismo, o incluso la esquizofrenia. Se ha demostrado que ciertas
condiciones de estrés inducen cambios en la diversidad y abundancia de la flora
intestinal. Si lo miramos desde el punto de vista opuesto, si “reparamos” estos
cambios bacterianos podríamos reducir en alguna manera los efectos del estrés.
Las llamadas bacterias
malas o alteradas, son las que nos harán sentirnos antisociales o deprimidos.
El hecho de tratar los problemas de salud mental con específicos probióticos va
a ser una realidad en pocos años. Una vez que se realicen más estudios y se
compruebe que tienen su efecto en grupos reducidos de pacientes, entraremos
ante la nueva era de los psicobióticos en sustitución a la vieja farmacología
para enfermedades mentales.
Enfermedades
neurodegenerativas afectadas por bacterias.
Alteraciones en las bacterias intestinales
también se han asociado al riesgo de padecer enfermedades neurodegenerativas.
La enfermedad de Alzhéimer, la enfermedad de Parkinson o la esclerosis lateral
amiotrófica, cuyo origen genético representa un pequeño porcentaje, se
desconoce la causa que las provoca en un 90 % de los pacientes. Cambios en la
diversidad de las bacterias se han correlacionado con enfermedades cerebrales,
e inflamación periférica en pacientes de Alzheimer. Se ha descubierto que los
procesos que desencadenan estas enfermedades podrían también estar dirigidos
por proteínas producidas por las bacterias intestinales, como la proteína
amiloidea. La síntesis de esta proteína y otros metabolitos que son absorbidos
en la circulación sistémica pueden modular la función neuronal. Estos
metabolitos pueden tener un efecto neuroprotectivo o neurotóxico, dependiendo
del tipo de bacteria que los produce. Se ha descubierto cómo la exposición a
proteínas bacterianas llamadas amiloides, que tienen una estructura similar a
las proteínas del cerebro iniciadoras de muchas enfermedades
neurodegenerativas, permiten la formación de agregados en el cerebro de otra
proteína, la alfa-sinucleína. La proteína alfa-sinucleína es producida por las
neuronas, causándole daños irreparables o incluso muerte neuronal, asociada a
la patología de enfermedades neurodegenerativas, principalmente la enfermedad
de Parkinson. Pero cómo estas proteínas producidas por las bacterias en el
intestino pueden ser el origen de enfermedades neurodegenerativas sigue siendo
una incógnita por resolver. Diversas hipótesis afirman que ciertas proteínas
bacterianas que se producen en nuestros intestinos causan agregación de proteínas
en el cerebro por medio de un mecanismo que permite empaquetar proteínas
elásticas formando acumulaciones de proteínas que no se eliminan y aumentan en
número, constituyendo el origen de la enfermedad. Estas proteínas bacterianas
causan una bajada de las defensas inmunitarias en el sistema gastrointestinal
lo que repercute aumentando la inflamación en el cerebro. Estudios en ratones
expuestos al amiloide bacteriano desarrollaron agregados de alfa-sinucleína en
el cerebro, mientras que ratones no expuestos no desarrollaron la enfermedad ni
ninguna inflamación en el cerebro.
Aunque los mecanismos son
desconocidos, se ha visto como después de la administración de una especie
específica de bacteria en animales, eran capaces de recordar con más rapidez
tareas motoras. Igualmente se demostró en personas que en estudios electrofisiológicos,
se detectaron áreas cerebrales conectadas con mayor rapidez tras tomar un
yogurt con bifidobacterias. Estudios
en ratones aislados de patógenos y con una dieta esterilizada, tenían más
neuronas en regiones que controlaban la memoria que los ratones convencionales,
sugiriendo el papel de la microbiota en la inducción de la neurogénesis en el
estado adulto.
La
microbiota intestinal también envejece y se deteriora.
Los mecanismos por los cuales la microbiota
cambia con la edad no son completamente entendidos. Ancianos que superan los
cien años tienen una composición del microbioma muy particular y que difiere de
otras personas 20 años más jóvenes. El estilo de vida, y en particular la dieta
es determinante. La vejez viene acompañada por una reducción en la variedad de
fibra consumida, y esto conlleva a una disminución en la diversidad de la
microbiota, lo que puede ser dañino para la salud. Muchos estudios han
demostrado que la alta diversidad de flora intestinal se asocia con un buen
estado de salud.
Los metabolitos y
componentes producidos por las bacterias de ratones envejecidos tienen
propiedades pro-inflamatorias y asociadas al estrés oxidativo y degeneración
que la flora intestinal de ratones jóvenes. Las bacterias inducen efectos
sistémicos en la producción de mediadores del metabolismo, la sensibilidad a la
insulina o los estados inflamatorios. Por ejemplo, existen grupos de especies
de bacterias asociadas a poblaciones envejecidas que, al trasplantarse a
individuos jóvenes, conseguían avanzar en los procesos de envejecimiento.
Y otra vez más, ¿podremos
en el futuro utilizar tratamientos de trasplantes de bacterias de personas
jóvenes a personas mayores?, ¿conseguiremos de esta manera hacerlos
rejuvenecer?
La población envejecida se
incrementa exponencialmente y es requerida una mejor calidad de vida y un
estado físico y fisiológico aceptable para llevar una calidad de vida
aceptable. Aunque parezca ciencia ficción, el trasplante de flora intestinal no
es una idea muy descabellada y posiblemente sea uno de los tratamientos
revolucionarios de los próximos años. Los estudios actuales con animales pronto
se trasladarán a humanos, y todo apunta que definitivamente la flora intestinal
posiblemente sea la fuente de la eterna juventud.
Daños
cerebrales o parálisis cambian la composición bacteriana, necesitamos
reponerla.
También se ha visto cómo ratones con lesiones cerebrales o medulares se
recuperan antes cuando se altera su microbiota, o cómo se produce una
recuperación motora y neuropatológica. Existen estudios que relacionan las
alteraciones en el microhábitat de las bacterias que habitan en el tracto
gastrointestinal, llamado también disbiosis,
con empeoramiento de las lesiones medulares, y por lo tanto con la recuperación
motora. Estas alteraciones pueden estar causadas o bien por el ritmo de vida,
el estrés, problemas gastrointestinales o incluso el uso descontrolado de
antibióticos. Mediante un experimento muy curioso: administraron a ratones
antibióticos potentes antes de inducirles una lesión medular, y posteriormente
a un grupo de ratones se le administró una dieta rica en probióticos enriquecidos
con ácido láctico y a otros ratones no. Curiosamente los ratones alimentados
con probióticos respondieron mucho mejor a la fase de recuperación después de
la lesión medular y su habilidad motora mejoró considerablemente, y por otra
parte esto no ocurrió con los ratones con una dieta normal. Estos estudios
sugieren que la alimentación con probióticos favorece la rápida recuperación
después de lesiones medulares, reduciendo los procesos inflamatorios en el
sistema nervioso y facilitando la función motora. Los nuevos tratamientos
dirigidos a recuperar daños del sistema nervioso deberían mirar fuera de él. La
microbiota que se aloja en nuestro intestino se comunica con el sistema
nervioso directamente interaccionando con el sistema inmunitario o a través de
fibras nerviosas, o indirectamente liberando metabolitos que pueden atravesar
la barrera hematoencefálica.
Conclusiones.
La
revolución del estudio de la microbiota intestinal y su comunicación con el
cerebro es ya una realidad. En los próximos 20 años, con seguridad que va a ser
una transformación en la manera que los científicos y los médicos estudian las
enfermedades y sus distintos tratamientos. Queda mucho por explorar en este
camino, pero las nuevas herramientas de análisis arrastran un futuro prometedor
para que estos tratamientos individualizados se puedan aplicar con éxito. Otra
pieza fundamental del puzle también se destapará, las causas y orígenes de
muchas de las patologías que probablemente hayan estado escondidas en nuestras
entrañas, descifrarlas y diagnosticarlas es la ruta venidera para el
tratamiento de muchas de las enfermedades neurológicas.
Dra. Sonia Villapol
Neurocientífica y
Profesora en el Departamento de Neurociencias de la Universidad de Weill Cornell
(New York, EE.UU.) y en el Centro de Neuroregeneración (Houston, EE.UU.)
Notas:
1 Proyecto de la
Microbiota Humana (Nature 2012): https://www.nature.com/articles/nature11234
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