lunes, 1 de abril de 2019

Nueva ruta en la Neurociencia - Sonia Villapol

Nueva ruta en la Neurociencia: manipulación de las bacterias intestinales que controlan el cerebro.




Estudiando el cerebro desde la barriga.
El dicho popular que afirma que en nuestras tripas se encuentra nuestro segundo cerebro, no podría ser más acertado hoy en día.
Los últimos avances de análisis de las secuencias bacterianas, su identificación por medio de poderosas herramientas bioinformáticas, y su manipulación con el objetivo de encontrar nuevos tratamientos para enfermedades neurológicas, representan como la neurociencia se está replanteando el futuro de los nuevos tratamientos.
En nuestros intestinos tenemos metros de longitud de pared intestinal inervada por neuronas. Tenemos incluso más neuronas en nuestra barriga que en nuestra cuerda espinal. Estas neuronas interaccionan con las paredes intestinales donde se hospedan millones de especies de bacterias, lo que denominamos la flora intestinal o microbiota. La conexión del cerebro con los intestinos es una realidad, y sorprendentemente muy poco estudiada.
Tradicionalmente su estudio no presentaba mucho interés, tan solo se había descrito que estas bacterias contribuían a la digestión de los alimentos. Viven en simbiosis mutua, pacíficamente, en nuestro cuerpo, pero si las alteramos se revelan y pueden ser poderosas causantes de enfermedades.
En los últimos años ha surgido una revolución en el estudio estas bacterias, vinculándolas como una de las causas que originan una amplia variedad de enfermedades en el sistema nervioso central, como el autismo, enfermedades neurodegenerativas o incluso estados de ansiedad o depresión.
El artículo que estableció las bases del mapeado de la microbiota, el Proyecto de la Microbiota Humana1, publicado por la prestigiosa revisa Nature en 2012, describe un estudio a larga escala de los microbios que colonizan los humanos. Este análisis podría establecer las bases hacia futuros tratamientos para enfermedades neurológicas. Se está apostando por financiar investigaciones que estudien la relación de la microbiota intestinal y el cerebro, aportando millones de dólares a centros de investigación y científicos de estas disciplinas. Se especula que en la próxima década exista una explosión de avances científicos con nuevos tratamientos en esta línea.
Es muy importante que científicos de diversas disciplinas establezcan colaboraciones al respecto para entender los grandes hospedadores de nuestro cuerpo, y sobre todo para diseñar fármacos que puedan controlar sus acciones y curarnos de miles de patologías. Este es el momento cuando neurocientíficos, biólogos moleculares, microbiólogos o genetistas nos sentemos con bioinformáticos para analizar la secuencia genética de esta flora bacteriana y cómo se pueden encontrar las dianas adecuadas a las causas y curas de enfermedades que afectan al sistema nervioso, en otras palabras, cómo curar el cerebro estudiando lo que está ocurriendo en nuestras tripas.


Fig.1. La flora o microbiota intestinal se compone de bacterias localizadas en el intestino y que conviven en una relación simbiótica.


Cuantas son y dónde están.
Cada ser humano es un entero ecosistema, donde convivimos en simbiosis con billones de bacterias de miles de especies diferentes. Sorprendentemente, estas bacterias han sido las gran olvidadas (aparte de intentar suprimirlas o eliminarlas), a pesar de constituir hasta un 90 % de nuestro cuerpo, quedando tan solo el 10 % restante a las células humanas. Se ha calculado que cada tres células de nuestro cuerpo, dos son bacterias y una es humana, aunque otros trabajos hablan de un ratio que se acerca a 1:1. Hasta tenemos su peso, en nuestro cuerpo se estima que tenemos alrededor de 200 g de bacterias. No obstante, no se sabe todavía con certeza los números exactos, por lo que existen grandes controversias entre los científicos; de todos modos, todas las cifras propuestas son sorprendentes.
Si hablamos de los genes, es todavía más sorprendente. Solo el uno por ciento de nuestros genes es humano, el 99 por cien de los genes pertenecen a bacterias, levaduras, virus, y pequeños protozoos.
Las bacterias que habitan nuestro sistema digestivo, esta comunidad bacteriana denominada microbiota o flora intestinal, interactúan con el sistema endocrino, inmune y nervioso, afectando tanto a nuestro estado físico como mental, o influenciando en el desarrollo de muchas enfermedades. Desde el mismo momento de la gestación, la microbiota de la madre empieza a cambiar para favorecer el proceso. Todo lo que la madre come, determinará en cierta media los cambios de la microbiota en el recién nacido. Si el parto es vaginal o por cesárea, o la lactancia materna, serán determinantes para adquirir un tipo de poblaciones bacterianas u otras. Estos habitantes microbianos son vitales para el desarrollo del sistema digestivo, metabólico o inmunitario del bebé. La microbiota adquirida en el momento del nacimiento es crucial y permanece en el desarrollo del individuo en su etapa adulta.

¿Cómo podemos alterar las bacterias intestinales?
La microbiota o la flora intestinal a medida que crecemos se ve influenciada por la dieta, el entorno, el uso de medicamentos o antibióticos, lo que llamamos hábitos de vida. La dieta es crucial. Es la manipulación más sana que podemos hacer para mantener las colonias de bacterias beneficiosas para nuestro cuerpo. Añadiendo una dieta rica en fibras, estamos alimentando a nuestras bacterias con prebióticos que las harán resistentes a adversidades. La dieta tiene un efecto directo en la composición bacteriana, y es el mayor factor regulador de una salud intestinal adecuada.
Incluso a pacientes con depresión, se les recomendó seguir una dieta mediterránea con alta composición de polifenoles y ácidos omega 3 con propiedades antiinflamatorias, afectan a la composición bacteriana. Una dieta con comidas fermentadas que contienen probióticos naturales como el yogurt o el kéfir, vegetales cargados de fibra o buenos hábitos de ejercicio rutinario, tienen beneficios brutales en la “salud” de tu flora intestinal afectando al funcionamiento del organismo entero.
El abuso de antibióticos puede ser detrimental para muchas de las funciones fisiológicas que todavía desconocemos. Con abusivo uso de tratamientos de antibióticos se pueden perder grupos de bacterias fundamentales para nuestra salud. Aunque el problema se puede evitar repoblando estos grupos con diseñados probióticos de diseño que restauren la flora microbiana afectada.

Las bacterias y el cerebro, ¿cómo se comunican?
Las bacterias intestinales pueden profundamente afectar a la manera de funcionar nuestro cerebro. No se sabe qué especies o qué combinación de especies de bacterias pueden favorecer algunos procesos vitales que pueden verse alterados conduciendo así al desarrollo de enfermedades. Pero el efecto de la microbiota en nuestra salud va más allá. A pesar de décadas estudiando el cerebro como una identidad independiente, existe una evidente comunicación con el resto del cuerpo, y cómo no, también con el sistema gastrointestinal. Se ha demostrado que la microbiota libera metabolitos que pueden llegar al cerebro, afectando a muchas de sus funciones. Las vías de comunicación pueden ser por medio de pequeños neuropéptidos, metabolitos, o neurotransmisores que las bacterias producen, y que son rápidamente liberados a la circulación. Alternativamente pueden activar receptores neuronales en nuestros intestinos que por medio de fibras nerviosas, predominantemente a través del nervio vago, envían señales al cerebro y alternan mecanismos de acción. La administración a ratones de Lactobacillus rhamnosus favorecía la transcripción del ácido gamma-aminobutírico (GABA) a través del nervio vago, ya que al cortarse esta vía por medio de cirugía, no se observaron estos altos niveles de GABA. Las vías de modulación de esta comunicación son desconocidas y hoy en día no tenemos una noción precisa de los mecanismos de interacción.


Fig.2. El cerebro y las bacterias intestinales tienen distintas vías de comunicación y los cambios bacterianos pueden restaurarse por medio de tratamientos con probióticos o prebióticos.


Las bacterias que juegan con nuestras hormonas.
Sin duda alguna también las bacterias intestinales pueden manipular nuestras hormonas por medio de la liberación de pequeños neuropéptidos. Estas señales son las primeras en transmitirse al sistema nervioso y alterar nuestro sistema neuroendocrino, y por lo tanto nuestras emociones o conducta. Se ha encontrado que un tipo en particular de bacteria, el Lactobacillus reuteri puede aumentar los niveles de oxitocina, la hormona del amor y de los afectos. Una dieta alta en fibras está alimentando esta bacteria aportando un sabroso suplemento que la mantendrá a altos niveles en nuestro cuerpo. Otra de las hormonas cruciales para el estado de ánimo es la serotonina, conocida como hormona de la felicidad, que es producida mayoritariamente en el tracto gastrointestinal. Su regulación y producción dependen directamente de la composición de la flora bacteriana de cada persona.

La ansiedad y depresión se evitarán, modificando nuestras bacterias.
Hace pocos años era impensable afirmar que las bacterias que viven en el tracto digestivo pueden comunicarse con el cerebro e influenciar en nuestras emociones o inducir enfermedades. Hoy en día, existe una explosión de estudios científicos que lo demuestran.
Aunque la conexión "cerebro-tripas" se extiende a otras enfermedades, existen relaciones con los cambios en la microbiota y patologías neurológicas, como la ansiedad, depresión, autismo, o incluso la esquizofrenia. Se ha demostrado que ciertas condiciones de estrés inducen cambios en la diversidad y abundancia de la flora intestinal. Si lo miramos desde el punto de vista opuesto, si “reparamos” estos cambios bacterianos podríamos reducir en alguna manera los efectos del estrés.
Las llamadas bacterias malas o alteradas, son las que nos harán sentirnos antisociales o deprimidos. El hecho de tratar los problemas de salud mental con específicos probióticos va a ser una realidad en pocos años. Una vez que se realicen más estudios y se compruebe que tienen su efecto en grupos reducidos de pacientes, entraremos ante la nueva era de los psicobióticos en sustitución a la vieja farmacología para enfermedades mentales.

Enfermedades neurodegenerativas afectadas por bacterias.
Alteraciones en las bacterias intestinales también se han asociado al riesgo de padecer enfermedades neurodegenerativas. La enfermedad de Alzhéimer, la enfermedad de Parkinson o la esclerosis lateral amiotrófica, cuyo origen genético representa un pequeño porcentaje, se desconoce la causa que las provoca en un 90 % de los pacientes. Cambios en la diversidad de las bacterias se han correlacionado con enfermedades cerebrales, e inflamación periférica en pacientes de Alzheimer. Se ha descubierto que los procesos que desencadenan estas enfermedades podrían también estar dirigidos por proteínas producidas por las bacterias intestinales, como la proteína amiloidea. La síntesis de esta proteína y otros metabolitos que son absorbidos en la circulación sistémica pueden modular la función neuronal. Estos metabolitos pueden tener un efecto neuroprotectivo o neurotóxico, dependiendo del tipo de bacteria que los produce. Se ha descubierto cómo la exposición a proteínas bacterianas llamadas amiloides, que tienen una estructura similar a las proteínas del cerebro iniciadoras de muchas enfermedades neurodegenerativas, permiten la formación de agregados en el cerebro de otra proteína, la alfa-sinucleína. La proteína alfa-sinucleína es producida por las neuronas, causándole daños irreparables o incluso muerte neuronal, asociada a la patología de enfermedades neurodegenerativas, principalmente la enfermedad de Parkinson. Pero cómo estas proteínas producidas por las bacterias en el intestino pueden ser el origen de enfermedades neurodegenerativas sigue siendo una incógnita por resolver. Diversas hipótesis afirman que ciertas proteínas bacterianas que se producen en nuestros intestinos causan agregación de proteínas en el cerebro por medio de un mecanismo que permite empaquetar proteínas elásticas formando acumulaciones de proteínas que no se eliminan y aumentan en número, constituyendo el origen de la enfermedad. Estas proteínas bacterianas causan una bajada de las defensas inmunitarias en el sistema gastrointestinal lo que repercute aumentando la inflamación en el cerebro. Estudios en ratones expuestos al amiloide bacteriano desarrollaron agregados de alfa-sinucleína en el cerebro, mientras que ratones no expuestos no desarrollaron la enfermedad ni ninguna inflamación en el cerebro.
Aunque los mecanismos son desconocidos, se ha visto como después de la administración de una especie específica de bacteria en animales, eran capaces de recordar con más rapidez tareas motoras. Igualmente se demostró en personas que en estudios electrofisiológicos, se detectaron áreas cerebrales conectadas con mayor rapidez tras tomar un yogurt con bifidobacterias. Estudios en ratones aislados de patógenos y con una dieta esterilizada, tenían más neuronas en regiones que controlaban la memoria que los ratones convencionales, sugiriendo el papel de la microbiota en la inducción de la neurogénesis en el estado adulto.

La microbiota intestinal también envejece y se deteriora.
Los mecanismos por los cuales la microbiota cambia con la edad no son completamente entendidos. Ancianos que superan los cien años tienen una composición del microbioma muy particular y que difiere de otras personas 20 años más jóvenes. El estilo de vida, y en particular la dieta es determinante. La vejez viene acompañada por una reducción en la variedad de fibra consumida, y esto conlleva a una disminución en la diversidad de la microbiota, lo que puede ser dañino para la salud. Muchos estudios han demostrado que la alta diversidad de flora intestinal se asocia con un buen estado de salud.
Los metabolitos y componentes producidos por las bacterias de ratones envejecidos tienen propiedades pro-inflamatorias y asociadas al estrés oxidativo y degeneración que la flora intestinal de ratones jóvenes. Las bacterias inducen efectos sistémicos en la producción de mediadores del metabolismo, la sensibilidad a la insulina o los estados inflamatorios. Por ejemplo, existen grupos de especies de bacterias asociadas a poblaciones envejecidas que, al trasplantarse a individuos jóvenes, conseguían avanzar en los procesos de envejecimiento.
Y otra vez más, ¿podremos en el futuro utilizar tratamientos de trasplantes de bacterias de personas jóvenes a personas mayores?, ¿conseguiremos de esta manera hacerlos rejuvenecer?
La población envejecida se incrementa exponencialmente y es requerida una mejor calidad de vida y un estado físico y fisiológico aceptable para llevar una calidad de vida aceptable. Aunque parezca ciencia ficción, el trasplante de flora intestinal no es una idea muy descabellada y posiblemente sea uno de los tratamientos revolucionarios de los próximos años. Los estudios actuales con animales pronto se trasladarán a humanos, y todo apunta que definitivamente la flora intestinal posiblemente sea la fuente de la eterna juventud.

Daños cerebrales o parálisis cambian la composición bacteriana, necesitamos reponerla.
También se ha visto cómo ratones con lesiones cerebrales o medulares se recuperan antes cuando se altera su microbiota, o cómo se produce una recuperación motora y neuropatológica. Existen estudios que relacionan las alteraciones en el microhábitat de las bacterias que habitan en el tracto gastrointestinal, llamado también disbiosis, con empeoramiento de las lesiones medulares, y por lo tanto con la recuperación motora. Estas alteraciones pueden estar causadas o bien por el ritmo de vida, el estrés, problemas gastrointestinales o incluso el uso descontrolado de antibióticos. Mediante un experimento muy curioso: administraron a ratones antibióticos potentes antes de inducirles una lesión medular, y posteriormente a un grupo de ratones se le administró una dieta rica en probióticos enriquecidos con ácido láctico y a otros ratones no. Curiosamente los ratones alimentados con probióticos respondieron mucho mejor a la fase de recuperación después de la lesión medular y su habilidad motora mejoró considerablemente, y por otra parte esto no ocurrió con los ratones con una dieta normal. Estos estudios sugieren que la alimentación con probióticos favorece la rápida recuperación después de lesiones medulares, reduciendo los procesos inflamatorios en el sistema nervioso y facilitando la función motora. Los nuevos tratamientos dirigidos a recuperar daños del sistema nervioso deberían mirar fuera de él. La microbiota que se aloja en nuestro intestino se comunica con el sistema nervioso directamente interaccionando con el sistema inmunitario o a través de fibras nerviosas, o indirectamente liberando metabolitos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica.

Conclusiones.
La revolución del estudio de la microbiota intestinal y su comunicación con el cerebro es ya una realidad. En los próximos 20 años, con seguridad que va a ser una transformación en la manera que los científicos y los médicos estudian las enfermedades y sus distintos tratamientos. Queda mucho por explorar en este camino, pero las nuevas herramientas de análisis arrastran un futuro prometedor para que estos tratamientos individualizados se puedan aplicar con éxito. Otra pieza fundamental del puzle también se destapará, las causas y orígenes de muchas de las patologías que probablemente hayan estado escondidas en nuestras entrañas, descifrarlas y diagnosticarlas es la ruta venidera para el tratamiento de muchas de las enfermedades neurológicas.



Dra. Sonia Villapol
Neurocientífica y Profesora en el Departamento de Neurociencias de la Universidad de Weill Cornell (New York, EE.UU.) y en el Centro de Neuroregeneración (Houston, EE.UU.)

Notas:
1 Proyecto de la Microbiota Humana (Nature 2012): https://www.nature.com/articles/nature11234


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