Medicina personalizada: ¿Presente o Futuro?
La
medicina tal y como la hemos conocido está cambiando a un ritmo muy acelerado
en las dos últimas décadas. Hasta hace muy poco las enfermedades genéticas se
concebían como aquellas entidades en las cuales uno o pocos genes afectos eran
capaces de generar un fenotipo que provocaba una enfermedad y la idea era
encontrarlo, probar su efecto/defecto y corregirlo. Sin embargo, se sabe que,
las cuatro causas de muerte más frecuentes en países desarrollados
(enfermedades cardiovasculares, cáncer, accidentes cerebrovasculares y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son todas multigénicas (o sea, todas
tienen un componente genético de varios genes afectos) y en las cuales además
en medioambiente en el que nos desarrollamos juega un importante papel en el
desarrollo y la progresión de la enfermedad. No obstante, la identificación de
estos genes y entender el papel que juegan en las enfermedades y cómo y con qué
corregirlos no es tarea fácil. Debemos tener en cuenta que nuestro genoma
cuenta con 23 cromosomas y contiene la información para alrededor de 30000
genes y la diferencia entre cada uno de nosotros es del 0,1% de toda esta
información. Esto quiere decir que buscar entre toda esta información genética
aquello que es común entre personas con una determinada enfermedad y que los
diferencia de los que no lo están, o (como en el caso del cáncer) encontrar los
genes que están diferentes entre las células del tejido normal y el tejido
canceroso es una tarea ardua, difícil y que genera una gran cantidad de
información que tenemos que ser capaces de procesar para identificar el/los
gen/es responsables del fenotipo en cuestión.
En
los últimos tiempos nombres como medicina personalizada, medicina de precisión
o farmacogenómica se manejan tanto en las publicaciones científicas
especializadas como en notas de prensa o noticiarios, pero ¿de qué estamos
hablando realmente con esta terminología? Todos estamos familiarizados con la
ropa a medida, por ejemplo, pero cuando enfermamos el médico o personal
sanitario tiene, no sólo que ser capaz de identificar nuestra dolencia, sino
también elegir la correcta medicación para su tratamiento. Pues en este caso,
la medicina personalizada se refiere justamente a que en un futuro existan las
herramientas clínicas necesarias para que tanto el diagnostico de cada
patología como el tratamiento sea “hecho a medida”.
Según
el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos de Norteamérica la “medicina personalizada es el tipo de medicina
que usa la información de los genes, las proteínas y el ambiente de una persona
para prevenir, diagnosticar y tratar una enfermedad”. En la medicina
personalizada de precisión para el cáncer, se usa información específica del
tumor de una persona con el fin de facilitar el diagnóstico, planificar el
tratamiento, determinar si el tratamiento es eficaz o dar un pronóstico (Fig.
1). Ejemplos de medicina personalizada de precisión son el uso de terapias
dirigidas para tratar tipos específicos de células cancerosas, como las células
de cáncer de mama positivas al gen HER2, y el uso de pruebas de marcadores
tumorales para el diagnóstico del cáncer.
La
farmacogenómica, sin embargo, es el estudio del modo en que los genes de una
persona afectan la manera en que responde a los medicamentos. La
farmacogenómica se usa para saber de antemano cuál será el mejor medicamento o
la mejor dosis para una persona.
Por
lo tanto, la medicina de precisión tiene como objetivo personalizar la atención
médica con decisiones y tratamientos adaptados a cada individuo de todas las
maneras posibles. La farmacogenómica forma parte de la medicina de precisión,
pero no es correcto utilizar ambos términos indistintamente. Aunque el análisis
genómico es todavía un desarrollo relativamente nuevo en el desarrollo de
nuevos medicamentos, este campo se está expandiendo rápido.
La distinción conceptual entre medicina
personalizada y de precisión.
La
medicina personalizada se refiere a un acercamiento a los pacientes que
considera su composición genética, pero con atención a sus preferencias,
creencias, actitudes, conocimientos y contexto social. Mientras que la medicina
de precisión describe un modelo para la prestación de atención médica que se
basa en gran medida en datos, análisis e información. Este modelo va más allá
de la genómica y tiene vastas implicaciones para la agenda de investigación de
cualquier nación y para su implementación y adopción en la atención médica. La
medicina de precisión, y el ecosistema que la respalda, deben abarcar el
compromiso y la dedicación al paciente, la salud digital, la genómica y otras
tecnologías moleculares, el intercambio de datos y la ciencia de la información
para que tengan éxito.
Citando
palabras de Xabier Pujol Gebelli (Corresponsal científico de El País, y
colaborador de revistas como National Geographic y Science&Vie): “No es la primera vez en la historia que se
toman decisiones estratégicas basadas en desafíos científicos y tecnológicos de
gran calado. Pisar la Luna en menos de una década o la lucha contra el cáncer,
fueron dos de las destacadas en el siglo XX; el estudio del cerebro y el
desarrollo del grafeno pisan con fuerza en el arranque del XXI. La medicina de
precisión, como paso a seguir tras la eclosión del Proyecto Genoma Humano, es
la más reciente. Con independencia de su alcance, en todas ellas confluye un
factor común: la política y la economía suman con la ciencia como motor”.
Intentaré
por tanto dar una visión de conjunto de todos aquellos elementos que, aunque
parezcan lejanos de la vida científica, son indispensables para que una
revolución tecnológica que es ya una realidad en la biomedicina, se convierta
en un beneficio real para toda la población mundial.
Componentes del ecosistema de medicina de
precisión.
Un
ecosistema de medicina de precisión idealmente vincula a pacientes,
proveedores, laboratorios clínicos e investigadores (Fig. 2). Con el
advenimiento de los registros médicos electrónicos y los sistemas de desarrollo
tecnológico que respaldan tanto la investigación como la prestación de atención
médica, los pacientes (y todos aquellos que participan en investigación
biomédica voluntariamente), que aceptan proporcionar muestras biológicas y
compartir sus datos clínicos y de investigación se encuentran en el epicentro
de las contribuciones de esta revolución biomédica.
Los
investigadores generan nuevos hallazgos a partir de los datos derivados de
muestras vinculadas a determinados fenotipos, antecedentes familiares y
exposiciones ambientales, todo recabado como parte de la atención clínica. Los
médicos utilizan cada vez más conocimientos filtrados a partir de laboratorios
clínicos. Este conjunto de datos de una variedad de fuentes establece el
escenario para un poderoso ecosistema de medicina de precisión que, cuando se
acopla a otros, conduce a una difusión de conocimiento que permite que otros
sistemas se beneficien. El ecosistema de medicina de precisión extendida
incluye al gobierno como patrocinadores de la investigación de medicina de
precisión y reguladores de productos de medicina de precisión, la industria
como socios en el desarrollo y comercialización de productos de medicina de
precisión, sociedades profesionales como facilitadores de la capacitación de la
próxima generación de investigadores, proveedores y analistas políticos que
evalúan la idoneidad de las intervenciones de medicina de precisión y el
financiamiento que apoya su uso en la atención médica.
El aprendizaje de sistema de salud y la
medicina de precisión.
La
inclusión de datos genómicos en una infraestructura de sistema de atención de
salud que genera conocimiento es una forma de aprovechar todo el potencial de
esa información para optimizar la atención al paciente (Fig. 3). En tal
sistema, la práctica clínica y la investigación se informan entre sí con el
objetivo de mejorar la eficiencia y la eficacia de la prevención, el
diagnóstico y el tratamiento.
Todas las partes interesadas en el ecosistema
de medicina de precisión tienen que estar involucradas en la configuración de
ese sistema y en la decisión de cómo usar los datos. En particular, los
proveedores necesitarán información en el momento de la toma de decisión para
poder utilizarla en el contexto de su flujo de trabajo clínico y los pacientes
deberán definir preferencias sobre el uso y el intercambio de su información
genómica y de otro tipo con los investigadores. Los investigadores deberán
identificar y adoptar las mejores prácticas para la investigación utilizando
información genómica vinculada a los registros clínicos informatizados. Los
sistemas de salud deberán ofrecer a los proveedores herramientas y sistemas que
les permitan tomar decisiones más informadas. La comunidad de tecnología de la
información de salud deberá diseñar sistemas seguros e interoperables
habilitados para el uso práctico de la genómica y otras nuevas tecnologías,
tanto en el ámbito de la salud, como en la comunidad. Los formuladores de
políticas sociales deberán abordar el retorno de los resultados, la privacidad,
la confidencialidad y la educación, al mismo tiempo que desarrollan
regulaciones e incentivos económicos que puedan alinear a todos los interesados
hacia los mismos resultados. Los pacientes podrán beneficiarse con resultados
de salud optimizados en un sistema de salud de precisión que utilice la
información y las tecnologías ómicas como método de aprendizaje y redunde en un
mejor tratamiento de las enfermedades.
Ciencia de datos, salud digital y medicina de
precisión.
Tres
plataformas convergen en la atención de salud: salud digital, ciencia de datos
y medicina de precisión. La recopilación a gran escala de conjuntos de datos
biológicos, radiológicos y de bases de datos traslacionales se van generando a
partir de dispositivos de detección digital e información multiómica (genómica,
proteómica, metabolómica, glicómica, etc.) con aplicaciones de apoyo a la
investigación y la decisión clínica. El uso completo de estos flujos de datos
multidimensionales requiere el desarrollo de métodos estandarizados de adición
y análisis de datos y la traducción interdisciplinaria de técnicas
computacionales emergentes, como el aprendizaje automático, el procesamiento
del lenguaje natural y la inteligencia artificial. La aplicación de estos
nuevos métodos analíticos a la atención de salud puede permitirnos definir los
patrones dinámicos de salud y enfermedad para crear modelos de atención más
eficientes y sostenibles que estén impulsados por datos y tecnología.
El intercambio de datos es una estrategia que
merece la pena.
La
integración de datos de alta calidad en un sistema de atención médica debe ser
una prioridad para garantizar que la mejor información posible esté disponible
para la atención e investigación de cada paciente. De hecho, los esfuerzos del
gobierno de cada nación y el sector privado deben tener como objetivo
establecer bases de datos con información multiómica a gran escala. Sin
embargo, actualmente eso aún no está disponible. Los datos tienen que ser
estandarizados, comparables y consistentes para facilitar su reutilización en
el descubrimiento en múltiples contextos más allá de su uso original. Por
ejemplo, las historias clínicas digitales junto con la información de secuenciación
génica, ha sido una poderosa herramienta para identificar variantes genéticas
asociadas con enfermedades y para comprender la respuesta individual a
determinadas terapias. La economía del intercambio de datos podría ser obvia:
si un sistema de salud comparte 100 genomas y registros de pacientes con otros
10 que aceptan hacer lo mismo, cada uno gana 900 por el coste de 100.
El
poder de la investigación genómica y el cuidado de la salud es proporcional a
la cantidad de datos a los que se puede acceder y analizar. Los sistemas de
atención médica que soporten ciclos de aprendizaje completos que abarquen tanto
el análisis de datos para producir resultados como el uso de esos resultados
para desarrollar cambios en las prácticas clínicas serán los sistemas que
permitirán un aprendizaje óptimo. Sumados a todos los individuos en tales
sistemas, los datos genómicos podrían orientar estrategias para mejorar la
salud de la población y contribuir a la mejoría de la atención sanitaria. La
información justo a tiempo, las pautas para la acción clínica y más información
sobre la utilidad clínica de las pruebas genéticas ayudarían a los médicos a
hacer un uso efectivo de la información genómica e integrarla en sus prácticas
similares al uso habitual de otras pruebas médicas.
Medicina de precisión - ¿Dónde estamos hoy?
Una
serie de aplicaciones de medicina de precisión pueden contribuir al cuidado de
la salud en muchos puntos de la vida útil de un individuo. La detección
genética se puede usar antes de la concepción para predecir el riesgo de
transmitir trastornos genéticos a la descendencia. A las 8-12 semanas de
embarazo, una futura madre puede someterse a pruebas genéticas para evaluar las
anomalías cromosómicas del feto, e incluso realizar una secuenciación del genoma
completo del mismo. Al nacer, la secuenciación se podría utilizar para
diagnosticar rápidamente muchas afecciones críticas para las que puede haber
resultados procesables que conduzcan a una reducción de la morbilidad y la
mortalidad. Más adelante en la vida, estos tipos de enfoques pueden aplicarse
para diagnosticar y tratar una variedad de enfermedades, especialmente en el
diagnóstico más preciso del cáncer y en la guía de terapias para enfermedades
crónicas.
Durante
la última década, un número creciente de marcadores genómicos de eficacia,
eventos adversos y dosificación de diversos tipos de terapias se han
descubierto y recomendado para uso clínico, pero su incorporación a la práctica
clínica ha sido variable, incluso cuando se ha respaldado su capacidad de
acción con evidencias clínicas. Sin intención de entrar en términos muy
específicos, y solo para poner algunos ejemplos me permito incluir casos reales
en los que estos marcadores han llevado a un cambio de proceder clínico. En
algunos casos, como el genotipo HLA-B * 5701 para el medicamento contra el VIH
abacavir, y HLA-B * 1502 para el medicamento anticonvulsivo carbamazepine, los
portadores de estos genotipos deben evitar el uso de estos medicamentos para
evitar un evento adverso grave. En otros casos, como las variantes en TPMT para
mercaptopurina o en CYP2C9 / VKORC1 para warfarina, el ajuste de la dosis del
medicamento basado en el genotipo puede ayudar a evitar la toxicidad y mejorar
la eficacia.
Una agenda política para la medicina de
precisión.
Está
claro que la medicina de precisión representa un cambio de paradigma en la
atención médica que está madurando y está aquí para quedarse. Ha habido un
rápido aumento en la disponibilidad y el uso de pruebas genómicas y se espera
que este crecimiento continúe. Una tendencia particularmente fuerte es el mayor
uso de las pruebas multigénicas, incluidos los paneles de genes, la
secuenciación completa del exoma y la secuenciación del genoma completo. Para
realizar plenamente la integración de la medicina de precisión en la medicina,
se debe implementar una agenda de políticas adecuadas a ello. Con el
crecimiento en medicina de precisión, surgen oportunidades y desafíos
políticos. Un informe de la Academia Nacional de Medicina de los Estados Unidos
de Norteamérica señala los siguientes desafíos que utilizaremos para
estructurar esta discusión:
1. Generación de
evidencia:
sigue existiendo la necesidad de evidencia de alta calidad de que la medicina
de precisión realmente conlleve a mejorar los resultados para el paciente si se
adopta ampliamente. Si bien se han logrado avances en algunas áreas y las
iniciativas descritas anteriormente continuarán brindando nuevas pruebas, un
desafío importante sigue siendo la evolución aguda y rápida del campo, no solo
el crecimiento en la disponibilidad y el uso de tecnologías novedosas en
general, sino también el rápido crecimiento de los paneles multigénicos que
utilizan tecnologías de secuenciación. Actualmente hay más de 70,000 productos
únicos de pruebas genéticas en el mercado y se agregan un promedio de 10 nuevos
productos cada día. El mercado de la secuenciación clínica, que abarca el uso
de las pruebas de secuenciación para el diagnóstico, la predicción del riesgo
de padecer una enfermedad, la selección y el seguimiento de determinadas
terapias y el diagnóstico clínico, está creciendo a una tasa anual del 28%. El
desafío de la política, por lo tanto, es cómo obtener la evidencia necesaria
cuando el campo está creciendo y cambiando tan rápidamente que los
"estándar de oro" de los grandes ensayos clínicos aleatorizados puede
ser inviable. Se han propuesto varias alternativas que ofrecen enfoques
creativos para generar evidencia, tales como nuevos modelos de riesgo
compartido y desarrollo de evidencia entre desarrolladores de tecnología y
sistemas de atención médica. Desafortunadamente, no habrá un enfoque único para
la generación de evidencia, ya que el umbral de la evidencia variará con el
riesgo de la prueba y con el impacto financiero en las partes interesadas.
2. Uso compartido de
datos y necesidades de infraestructura: la implementación de la medicina de
precisión requerirá acceso a datos de pacientes a gran escala, detallados y
altamente integrados. Por lo tanto, muchas iniciativas se centran en aumentar
la interoperabilidad de los datos del paciente y mejorar los sistemas de manejo
de datos que permiten el uso de los datos de la medicina de precisión en el
punto de atención primaria. Aunque en los últimos años se han logrado grandes
avances hacia el logro de un "sistema de atención médica sin papel"
que se basa en los registros médicos electrónicos, se necesita hacer mucho más
para integrar los datos en todos los sistemas y para extraer datos que ya
existen, pero permanecen en silos. Bajo la rúbrica de “infraestructura” se
encuentra el panorama regulatorio. Un tema clave para el futuro será el
panorama regulatorio para las pruebas de medicina de precisión. Sigue habiendo
incertidumbre sobre cómo los organismos reguladores regularán las pruebas de la
medicina de precisión y hasta qué punto aumentarán su supervisión sobre las
"pruebas desarrolladas en laboratorio” que no requieren la aprobación de las
agencias reguladoras (FDA, EMA). Estas pruebas requerirán enfoques reguladores
flexibles y en evolución paralela a los avances científico-técnicos.
3. Incorporación de
datos genómicos y otros datos moleculares en la atención clínica y la
investigación:
dado que las nuevas innovaciones en la atención de la salud suelen tardar años
en ser adoptadas, no es sorprendente que la integración de la medicina
personalizada en la atención clínica esté siendo más lenta de lo que algunos
observadores han pronosticado. Muchos sectores tienen que unirse para promover
su adopción, una educación apropiada, una correcta integración de los sistemas
de datos, la dinámica de los procesos del sistema de salud y las políticas de
salud. Estos problemas son relevantes para muchos países y regiones que
pretenden implementar la medicina personalizada en un futuro próximo.
Iniciativas como el Programa de Investigación All of Us en los Estados Unidos y
el Proyecto Genómica de los Genomas de Inglaterra (100,000 Genomes) se han
difundido ampliamente, pero se ha prestado menos atención a otras iniciativas
globales y oportunidades que están ocurriendo fuera de los
"epicentros". Por ejemplo, Francia recientemente comprometió $ 700
millones para financiar centros de secuenciación, y China ha comprometido hasta
$ 10 mil millones para financiar su iniciativa de medicina personalizada. En
Europa, el International Consortium for Personalised Medicine (ICPerMed),
constituye el proyecto más relevante formado por la Comisión Europea y más de
30 socios europeos y extraeuropeos en representación de Ministerios y agencias
financiadoras. Su objetivo fundamental es estimular la investigación y la
implementación de la medicina personalizada mediante reuniones, talleres,
congresos, encuestas, publicaciones estratégicas e iniciativas conjuntas. Tiene
su origen en los talleres preparatorios organizados por la Comisión Europea,
junto con varias iniciativas posteriores incluyendo el séptimo Programa Marco y
el establecimiento en 2011 de EuroBioForum y el consorcio CASyM. Otros países,
como Estonia, Islandia o Reino Unido han desarrollado iniciativas para la
creación de biobancos poblacionales que permitan establecer asociaciones entre
biomarcadores, historia clínica y estilo de vida. En nuestro país no se ha
desarrollado, hasta la fecha, una estrategia general sobre medicina de
precisión a nivel estatal. Si bien existen iniciativas como las del Instituto
de Salud Carlos III (convocatoria de proyectos en el campo de la medicina de
precisión, participación en REDIEX o ELIXIR, etc.); junto con proyectos
realizados a nivel local como el Plan Integral sobre Medicina Genómica en
Cataluña, el Proyecto Genoma Médico en Andalucía, el proyecto FutureClinic en
la Comunidad Valenciana o el proyecto MEDEA de Extremadura. Actualmente en
España, específicamente en oncología, se aplican biomarcadores para más de 14
fármacos en más de 14 tumores diferentes, que permiten saber qué pacientes de
cáncer de mama, pulmón y colon, entre otros muchos, responderán a un
tratamiento específico.
4. Participación y confianza de los
participantes: por último, la adopción de la medicina de precisión plantea
muchas preguntas sobre el compromiso y la confianza del paciente, que incluyen:
¿Qué constituye realmente? ¿Consentimiento informado? ¿Quién posee información
genética y debería tomar decisiones sobre qué resultados se obtienen y cómo se
utilizan? ¿Cómo se puede garantizar la privacidad? ¿Qué resultados son los más
importantes para los pacientes? Un enfoque del trabajo futuro debe ser el
énfasis creciente en la capacidad de la medicina de precisión para impactar no
solo a las personas sino también a las poblaciones, lo que se ha denominado
"salud pública de precisión". Se está produciendo el impulso inicial
hacia la salud pública de precisión, pero queda mucho por hacer para
desarrollar una base probatoria sólida para su uso. Otra área de énfasis debe
ser comprender cómo la medicina de precisión podría aumentar o disminuir las
disparidades históricas en el acceso a la atención. ¿Las poblaciones
históricamente desatendidas tienen acceso a la medicina de precisión y qué
políticas podrían garantizar un acceso adecuado? Estas preguntas deberán
abordarse dentro del contexto más amplio y cambiante de la reforma de salud
mundial.
Un plan de acción para la medicina de
precisión.
La
realización completa del potencial disruptivo de la medicina de precisión
requerirá una agenda científica, clínica y política múltiple. La
democratización de los datos sustenta, tanto los avances científicos que
permiten no solo la adopción de la medicina de precisión, sino también la
medicina perse. Se requerirá una
cultura con incentivos adecuados para compartir datos. Las partes interesadas
del ecosistema de medicina de precisión (participantes, pacientes, proveedores
y reguladores) requerirán pruebas de valor en términos de calidad de vida,
calidad de atención médica y eficiencia y eficacia optimizadas que justifique
el coste. Si tiene éxito, se prestará más atención antes de que se manifieste
la enfermedad: se cambiará del tratamiento de la enfermedad a la prevención y
detección temprana de la misma. La medicina de precisión requiere liderazgo y
perseverancia a nivel mundial para ponerla en el lugar que le corresponde en la
salud y la sociedad.
Medicina de precisión: Presente.
La
medicina de precisión es una realidad en la práctica clínica asistencial y ha
comenzado a cambiar los paradigmas de la medicina e incluso a modificar la
forma de clasificación de las enfermedades. Ha dado evidencias fehacientes de
que potencia la efectividad y eficiencia ya que permite emplear las estrategias
terapéuticas más apropiadas para cada paciente en función del mecanismo
molecular subyacente de la enfermedad y las características genéticas
individuales. Además, favorece la aplicación del esquema terapéutico más
oportuno en los pacientes, ya que toma en consideración la variabilidad
genética que determina el metabolismo de los fármacos y su farmacodinámica,
junto a factores ambientales que también inciden en su disposición. Así, evita
la exposición de los pacientes a fármacos que no son útiles para ellos,
reduciendo las posibilidades de efectos adversos relacionados con los
medicamentos en pacientes sin posibilidades de respuesta, así como las
complicaciones secundarias derivadas de tratar a los pacientes con fármacos
ineficaces y la pérdida de oportunidad que ello supone. Desde un punto de vista
económico, la medicina de precisión se presenta como una oportunidad de
desarrollar un sector industrial de alto valor estratégico, sanitario,
científico y económico. Para la correcta puesta en marcha se necesita un
proceso de colaboración con el sector farmacéutico y tecnológico y la
potenciación de la investigación de carácter público y su posterior traslación
a la práctica clínica. Esta innovación debe suponer un bien común y no un
privilegio. Por último, la medicina de precisión se plantea como herramienta
para contribuir a la racionalización del gasto sanitario y contribuir a la
sostenibilidad del sistema sanitario; generando los datos necesarios para
generalizar las iniciativas que demuestren ser coste-efectivas.
Medicina de precisión: Futuro.
Junto a
los grandes avances de las investigaciones genómicas que ya se están empleando
en tratamientos y estratificación de pacientes oncológicos ya se comienzan a
hacer grandes avances en otras patologías que de seguro serán beneficiarias de
esta revolución que es ya la medicina personalizada. En unos pocos años,
podremos cortar una parte del ADN identificado con ser la causa de una
enfermedad y reemplazarla con una secuencia sana. Las nuevas tecnologías como
los CrisP-Cas han llegado para quedarse y ampliarán los horizontes de las ciencias
ómicas para todas las enfermedades actuales y futuras. Las partes inicialmente
vistas como ciencia ficción están, en este mismo momento, convirtiéndose en
ciencia basada en hechos y estimulando los próximos 100 años de avances
médicos. Pero todavía hay muchas oportunidades para innovar en este campo
joven, por lo que es un momento emocionante para participar en la industria de
la biotecnología. Los profesionales de hoy brindan soluciones nuevas y
vanguardistas a las enfermedades, mejorando así la calidad de vida de la
humanidad.
Marta Dueñas Porto
Doctor
en Ciencias Biológicas.
Investigadora Titulada
Superior en la Unidad de Oncología Molecular (CIEMAT), Madrid.
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